警惕别嘌醇片引起的重症药疹
日期：2014年04月28日
摘自药品不良反应信息通报（第57期）
编者按：
药品存在两重性：它具有治疗疾病的作用，但也存在不良反应。无论是药品上市前审评还是上市后再评价，都需要衡量治疗人群使用药品获得的治疗收益和可能面临的风险，如果治疗收益大于风险，一般认为这个药品是安全的。
目前，国家药品不良反应监测中心病例报告数据库数据显示，别嘌醇片导致的严重不良反应以及临床的不合理使用情况仍较为突出，为使医务人员、药品生产经营企业以及公众了解别嘌醇片的安全性问题，现对该药品的重症药疹情况予以通报，提示服用别嘌醇片后，如果出现任何皮肤反应或其他超敏反应体征应当立即停药，及时到皮肤科诊治。
本通报旨在提醒广大医务人员充分了解可能产生严重不良反应的风险，严格掌握适应症，加强合理用药和用药监护；相关生产企业应加强药品上市后不良反应监测并积极开展质量方面的研究，尽快完善药品说明书的相关安全性信息，同时做好别嘌醇片安全用药宣传和培训，保障用药的安全。
警惕别嘌醇片引起的重症药疹
别嘌醇(Allopurinol)为次黄嘌呤的异构体，是黄嘌呤氧化酶(XO)的抑制剂，可阻止次黄嘌呤和黄嘌呤代谢为尿酸，从而减少尿酸的生成，是目前唯一能抑制尿酸合成的药物。临床主要用于：①原发性和继发性高尿酸血症，尤其是尿酸生成过多而引起的高尿酸血症；②反复发作或慢性痛风者；③痛风石；④尿酸性肾结石和（或）尿酸性肾病；⑤有肾功能不全的高尿酸血症。剂型为片剂。
2012年1月1日至12月31日，国家药品不良反应监测中心病例报告数据库共收到别嘌醇片不良反应/事件病例报告485例，严重不良反应/事件病例报告140例。严重不良反应/事件累及系统排名前三位的依次为：皮肤及其附件损害、胃肠道损害、全身性损害，三者合计占总例次的81.11%。
一、别嘌醇片的严重皮肤及其附件损害
别嘌醇片严重皮肤及其附件损害主要表现为重症药疹，如：剥脱性皮炎（24例）、重症多形红斑型药疹（6例）、中毒性表皮坏死松解症(1例)。
【典型病例1】
患者，男，34岁，因“高尿酸血症”口服“别嘌醇片”0.2g，一日3次。连续服用20天后，全身初见皮疹，类似麻疹，并开始发热38℃，后升高至40.7℃。患者在外院一直以“病毒疹” 治疗，后出现全身皮肤脱落，尤以面部为重，并有红肿。经检查发现患者谷丙转氨酶为285IU/L，肝功能异常，诊断为：剥脱性皮炎。停用“别嘌醇片”，予“葡萄糖酸钙注射液”、“地塞米松磷酸钠注射液”、“复方倍他米松注射液”抗过敏，“多烯磷脂酰胆碱胶囊”护肝治疗。7天后症状明显改善，14天后全身（特别面部）不再脱皮，红肿消退，皮肤仅有少许发红，体温恢复正常。
二、不合理用药问题
国家药品不良反应监测中心病例报告数据库病例报告分析显示，该产品存在临床不合理使用现象，而不合理用药增加了用药风险。不合理用药主要表现为：
1、禁忌症用药
部分说明书中指出“对本品过敏、严重肝肾功能不全和明显血细胞低下者禁用。数据分析显示，有“对本品过敏、严重肝肾功能不全的患者”使用别嘌醇片的病例。
【典型病例】
患者，女性，75岁，有青霉素类、头孢类、磺胺类药物、抗痛风药过敏史。因“右肱骨外科颈骨折、高血压病、痛风性肾病” 入院。入院后患者应用舒血宁注射液、参附注射液、依那普利片、仙灵骨葆胶囊等对症治疗。患者于10月17日开始口服别嘌醇片0.2g ，一日3次。10月18日开始出现红色斑疹，有痒感；予左西替利嗪片2.5mg，口服，一日1次；地塞米松10mg，肌注，一日2次以及炉甘石洗剂外用对症治疗。至10月20日，患者皮肤呈大片紫红色斑，其上出现大小不等松弛型水疱，以颈部皮肤和大腿内侧皮肤为著，尼氏征（+），伴颜面部浮肿。口腔粘膜糜烂及眼睑粘膜浅表糜烂，有黄白色分泌物。全身皮肤有触痛感，体温在38-39℃之间，伴胸闷、气紧，诊断为“中毒性表皮坏死松解症”。立即停用所有可疑药品，予地塞米松10mg，静滴，一日1次；西米替丁0.2g，静推，一日1次；左西替利嗪片5mg，口服，一日1次；莫匹罗星软膏外涂以及生理盐水洗眼等。至10月22日患者诉皮肤痛感减轻。
2、存在药物相互作用
老年人的基础疾病相对较多，从而联合用药、合并用药比率较高，发生药物相互作用的情况也较常见。从别嘌醇片病例分析中可以看出，别嘌醇片合并用药的现象较多。合并使用的药品主要有抗高血压药、血脂调节药、利尿药、降糖药、抗感染药物等，具体品种有秋水仙碱片、阿司匹林肠溶片、吡嗪酰胺片、卡托普利片、辛伐他汀片等。其中还有一些病例使用了说明书明确提示与别嘌醇片存在相互作用的药物：如氨苄西林、华法林。
【典型病例】
患者，男，76岁，因“腹痛、发热1周”入院，入院诊断“急性胆囊炎，深静脉血栓形成后（病史3年）”，术后一直服用华法林抗凝，既往“慢性肾功能不全”病史1年余。近期因尿酸高给予别嘌醇片0.2g，口服，一日1次；碳酸氢钠片0.5g，口服，一日1次治疗。入院后因“急性胆囊炎”给予0.9%氯化钠注射液40ml+头孢地嗪钠针2.0g，静滴，一日2次；奥硝唑针0.5g，静滴，一日2次抗感染治疗。入院2天后，查房时发现患者全身出现大片风团，躯干为主，无瘙痒，予停用可疑过敏药物头孢地嗪钠、别嘌醇片等，予氯雷他定片、10%葡萄糖酸钙针静推、氯苯那敏针肌注抗过敏治疗。入院治疗10天后患者全身有多发脱屑性红斑，颜面水肿，眼裂缩小，考虑为“剥脱性皮炎”，继续予抗过敏对症治疗。
3、不适当的用药时机和用药剂量
（1）在别嘌醇片药品说明书和2010年版《临床用药须知》均提示：①别嘌醇片不能控制痛风性关节炎的急性炎症症状，不能作为抗炎药使用。②必须在痛风性关节炎的急性炎症症状消失后（一般发作后两周左右）方开始应用。数据分析显示有部分病例报告中患者是在痛风性关节炎急性炎症发作期使用了别嘌醇片。
【典型病例】
患者，男，55岁，10月13日体检发现血尿酸507umol/L，伴时有膝关节疼痛，给予别嘌醇片0.1g，口服，一日3次。10月20日开始出现头痛、无皮疹，10月24日开始出现头痛、双睑红肿，于眼科就诊后，给予口服阿莫西林，及滴眼药水（利巴韦林、氧氟沙星）。10月29日出现全身皮疹，双睑红肿加重，口腔粘膜糜烂、发炎，考虑阿莫西林过敏，予停服阿莫西林及别嘌醇片，给予激素治疗后症状于11月28日完全缓解。继续按医嘱服别嘌醇片，服用1片后出现双睑不适反应，自行服第二片，第三片后症状明显加重，并出现全身潮红、皮疹、双睑红肿。
别嘌醇片说明书【注意事项】指出“有肾、肝功能损害者及老年人应谨慎用药，并应减少一日用量。”从死亡病例和严重病例分析中显示有些老年人并未减量使用药物。
三、相关建议
鉴于别嘌醇片的严重不良反应较多，除与药品本身特性有关外，还与多种因素如患者个体差异、超剂量使用、不当配伍用药、给药时机等有关，建议临床医生在使用别嘌醇片时，需注意剂量、特殊人群，避免超适应症用药，严禁禁忌证用药；过敏体质患者、高敏状态患者慎用；注意合并用药，防止发生药物相互作用；服用后，如果出现任何皮肤反应或其他超敏反应体征应当立即停药，及时到皮肤科诊治。
