我院在药物化学领域顶级期刊JMC发表靶向突变IDH2抑制剂治疗急性髓系白血病的最新研究成果

        近日，南京中医药大学附属中西医结合医院曹鹏团队与中国药科大学新药研究中心赖宜生团队合作，在药物化学领域顶级期刊Journal of Medicinal Chemistry（中科院一区）发表了题为“Structure-based Drug Design of Novel Triaminotriazine Derivatives as Orally Bioavailable IDH2R140Q Inhibitors with High Selectivity and Reduced hERG Inhibitory Activity for the Treatment of Acute Myeloid Leukemia”的最新研究成果。该工作通过构建从靶点到表型的多维成药性评价体系，采用从体外酶活到细胞到体内动物水平的多层次筛选策略，获得了一种新型的口服IDH2R140Q抑制剂，为急性髓系白血病（AML）的治疗提供了新候选药物。南京中医药大学曹鹏研究员和中国药科大学赖宜生研究员为本文的共同通讯作者，我院魏清筠助理研究员、杨杰副研究员和中国药科大学姚坤博士为共同第一作者。
 

        AML是成人中最常见的急性白血病，其特征是低分化髓系细胞恶性增殖和分化受阻。在约20%AML患者中存在异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变。IDH2的140位精氨酸残基发生突变（R140Q）后，会导致细胞内致癌代谢物2-羟基戊二酸（D2HG）的累积，从而诱导细胞分化受阻。Enasidenib是首款批准上市的IDH2R140Q抑制剂，用于治疗IDH2突变的复发或难治性AML成年患者。但值得注意的是，分化综合征和高胆红素血症是其最为突出的不良反应。因此，为AML患者提供更安全、更有效的IDH2R140Q抑制剂的临床需求，尚未得到充分满足。
        该研究基于体外酶活性测试，通过多轮次优化和结构修饰，设计并合成了一系列新型三嗪衍生物。发现候选化合物可高效抑制IDH2R140Q酶活，且对野生型IDH1和IDH2均具有较高选择性；同时有效降低TF-1/IDH2R140Q细胞中D2HG水平，并逆转白血病细胞的分化阻滞。进一步动物水平研究显示，化合物36具有良好的药代动力学性质，显著降低荷瘤小鼠肿瘤组织中D2HG水平，且无明显毒副作用。鉴于药物心脏毒性评价在新药研发中发挥至关重要的作用，利用电生理膜片钳平台发现化合物36对hERG通道电流几乎没有影响。该研究发现了一种高效低毒的新型IDH2R140Q抑制剂，为AML的治疗提供了潜在的药物选择。该研究得到了国家自然科学基金和江苏省临床中药学交叉医学创新中心等项目资助。相关成果已申请及获授权发明专利3项。

 
原文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.3c00835。