近日，纳米医学领域国际著名期刊Journal of Nanobiotechnology（IF：10.5；中科院1区）在线发表了中药组分与微生态研究中心陈彦/刘玉萍团队题为“Homologous-Magnetic Dual-Targeted metal-Organic framework to Improve the Anti-Hepatocellular Carcinoma Efficacy of PD-1 Inhibitor”的最新研究成果。

肝癌是死亡率高居国内第二、世界第三的高恶性程度肿瘤。目前临床上用于肝癌治疗的手段，如：手术、放疗和化疗等，存在副作用大、复发率和转移率高等问题。以PD-1抑制剂为代表免疫疗法凭借早期临床研究中的良好表现被认为是最有潜力的抗肝癌疗法之一。然而，由于肝癌微环境中存在血管异常和免疫抑制因子水平过高等问题，导致PD-1抑制剂在临床使用中存在客观响应率低（仅为15% ~ 20%）。因此，如何提高PD-1抑制剂的客观响应率，改善其抗肝癌疗效是抗肝癌免疫治疗领域内的研究焦点与难点。

本论文从临床中药常用药对“丹参-黄芪”中，筛选出丹参酮ⅡA（TSA）和黄芪甲苷（As）有效成分组合，通过TSA调控肝癌血管正常化促进肿瘤浸润性T淋巴细胞（TILs）的瘤内浸润，同时通过As降低肝癌微环境中免疫抑制因子水平提高TILs抗肿瘤活性，最终改善PD-1抑制剂的抗肝癌效果。由于TSA和As的生物利用度和组织分布较差，直接应用效果有限。采用传统的纳米给药系统虽能改善药物的生物利用度和组织分布，但仍存在载药量较低、难以共载TSA和As等问题。

为了将二者高效共递送至肝癌微环境中，本研究合成了新型载体磁性金属有机骨架（MOF），通过MOF的孔隙结构将TSA和As以最佳药效比例共载的同时实现了16.13 wt%的较高总载药量，并将同源肿瘤细胞膜修饰于其表面，构建出同源-磁双重靶向的丹参酮ⅡA-黄芪甲苷金属有机骨架纳米给药系统（Hm@TSA/As-MOF）。Hm@TSA/As-MOF表面的肝癌细胞膜具有主动靶向同源肝癌细胞的作用，但由于肝癌特有的腹水中也含有大量肝癌细胞，会严重干扰肝癌细胞膜对实体肝癌组织的靶向。针对这一问题，本论文采用磁场从外部对磁性Hm@TSA/As-MOF进行引导，以消除腹水瘤细胞的干扰，实现同源-磁双重靶向，从而将TSA和As精准递送至实体肝癌组织。该给药系统显著提高了PD-1抗体的抗肝癌效果，抑瘤率达到了79.18%，有效延长了肝癌小鼠中位生存期和最长期，且未观察到明显毒副作用。该工作为提高肝癌免疫治疗效果提供了新的思路。

南京中医药大学附属中西医结合医院为论文的第一单位，我院中药组分与微生态研究中心主任陈彦、副研究员刘玉萍为本论文共同通讯作者，南京中医药大学2020级博士生郭弘、2020级硕士生李霞为本论文共同第一作者。

以上工作获得国家自然科学基金面上项目（82173985）、江苏省科技计划社会发展面上项目（BE2021754）、江苏省中医药科技发展专项（2020ZX15）和江苏省中医消化道肿瘤临床创新中心项目（No.2021.6）的资助。

原文链接：https://doi.org/10.1186/s12951-024-02469-6